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东富龙之“可控”冻融系统在现代生物制品生产中的应用


       随着科学技术的进步、医药产业的发展,医疗卫生成为保障人类生命安全的重要防线。其中生物医药在整个制药行业中发展迅速,生物制品成为越来越重要的治疗手段。


       在生物制品生产过程中,将其暴露在不合适的条件下而不采取有效的措施对环境进行控制,会对生物制品质量造成风险,间接的威胁患者的生命安全。对于以溶液形式保存的生物制品来说,原料以及中间品的有效保存至关重要。而对于热敏感的生物制品(如图1)来说,低温保存可很好的保证生物制品的活性,这是当今生物制药工业中比较有效、经济的方式。


图1 部分生物制品

      通常,液态生物制品是在-40至-80℃超低温冰箱(如图2)或冰柜内进行低温保存,然后通过25℃左右的水浴循环器或在室温(25℃)条件下进行解冻。传统的冷冻和解冻容器是采用不锈钢或PE材质的瓶或桶(如图3)。


图2 低温冰箱


图3 常见生物产品中间体储存容器

然而,这些传统的冷冻和解冻方式存在以下几个问题:

1、冷冻和解冻速率均不可控,后期无法重复;

2、冻融距离(厚度)不同,后期无法进行工艺放大和控制;

3、法规符合性问题(无电子签名、电子记录等)。


进而会造成:

1、产品或中间体均一性低,生物制品稳定性差,质量发生变化,活性和安全性降低;

2、微生物污染风险;

3、生物制品的保存期缩短;

4、生产成本上升,生产效率降低。


       然而,传统冷冻和解冻的方法仍然是绝大多数生物制药企业生产过程中使用的方式,这里面不乏成本层面的考虑。随着生物制品从研发阶段发展到商业大生产阶段,生物制药企业不得不面对,如何保证工艺放大的一致性与商业化生产时如何提升产能的问题。首先,企业需要全面考虑冷冻步骤的产能与上下游的匹配;其次,在保证产品质量与安全的前提下,需要最大限度地降低生产成本,提高效率。尽管传统方法在现代生物制药行业研发过程中仍大量使用并能达到一定的效果,但产品进入晚期临床和商业化后,传统的冻融方式需要增加劳动强度、产品受污染的风险及繁琐的验证过程,无法满足大规模生产的需求。

       另一方面,近几年SUS(Single Use System:一次性使用系统,主要以2D多层共挤袋(如图4)为主,在生物制品行业发展迅速。与传统PE瓶或桶相比, SUS 具有较大的操作方便性,不仅能够降低企业的投入成本(厂房、设备),而且能够有效的提高企业的生产、验证效率。一次性系统的使用对冻融系统提出了更大的挑战。

      其实早在20世纪末,国外生物制品企业就已面对这些问题。更好的冷冻和解冻方式应运而生,并已广泛的运用到各类生物制品的生产过程中。这便是可控冻融系统(CFTS:CONTROLLED  FREEZE-THAW SYSTEM)


图4 一次性储液袋

       可控冻融系统将冷冻与解冻工艺集于一体,该系统区别于传统的超低温冰箱加水浴循环器方式,采用可控的冻融方式,可以为液态生物制品,尤其是生物大分子中间品提供可控的(过程分析技术的应用,及时反馈、及时修正)、可重复的(同规格产品的冻融,研发向商业化生产的工艺放大)、强大的(高效的冷热交换技术)冻融环境。可控冻融系统不仅可以把微生物污染的风险进行降低,还可以在保证产品质量和稳定性的前提下,有效延长产品的保存期

       东富龙凭借在冻干机搁板高效换热(制冷、加热)方面积累的丰富经验,结合生物市场的应用需求,自主研发了可控冻融系统(卧式如图5、立式如图6),冷冻效果如图7,设备特点如下:


图5 卧式冻融系统



图6 立式冻融系统

图7 冷冻效果


1、可靠

--稳定性;

--可靠性:

稳定性和可靠性都是对设备最基本的要求,必须保证设备本身可以在长时间内(不小于24h)持续稳定运行。只有这样才能确保生产过程中不会因为设备故障而导致生产无法正常进行。

2、安全

--对人员的安全性考虑:

设备具有良好的人机交互使用环境,具备完善的安全防护措施(如安全联锁、安全警示等)。确保在人员操作过程中,不会对人员产生伤害。

--对产品的安全性考虑:

一方面是一次性储液袋选择上的考虑:确认厂家拥有完整的质量保障生产体系(确保生产的袋子是合格的)、袋子的完整性测试、材质确认、相容性测试、E/L(可提取物/浸出物)安全性评估等方面;

另一方面是对冻融工艺的考虑:冻融距离的合理控制、产品配方、上下游转移过程中的安全措施控制。

3、合规

--GMP合规性(基于设备的考虑);

--具有审计追踪功能,即软件合规性(符合 FDA 21 CFR PART 11;

--生产过程中的GMP合规性(如生物产品长途运输过程中的审计追踪;

--厂房的合规性考虑(设备对厂房洁净级别、温度、湿度的要求);

--验证的考虑(设备验证、仪器仪表验证);

--文件体系的合规性(完整性的考虑);

--等其它方面的考虑(防止交叉污染的措施);

4、工艺符合

--针对不同产品开展相应的工艺研究;

--工艺开发(基于产品研发管线的布局,开发适用于研发、中试放大、商业化生产的工艺控制);

--对生产过程中不同因素对产品质量影响的对比研究;

--基于不同产品,开发及摸索在可控冻融系统中的冻融速率区间。

5、对比

--卧式冻融系统与立式冻融系统;




表1 卧式冻融系统与立式冻融系统性能对比(溶液:水)


--立式冻融系统与其他品牌:
东富龙开发的立式冻融系统与其他品牌产品相比,轻量化的设计,拥有小巧的尺寸,快捷的速冻与复融速率。



       随着国内外生物制药产业的激烈竞争,生物制药公司在合理布局研发管线方面,将面临提高质量、降低风险及投入成本、进一步提高效率的挑战。小编相信,东富龙自主研发的可控冻融系统将在助力生物制品的发展中发挥更大的作用,引领我国生物制药技术更加蓬勃发展,更快的加入国际生物制药一线俱乐部。