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东富龙之纳米晶注射剂制备系统的若干关键性问题

一、引言

       纳米晶注射剂是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学途径,通过降低药物粒径至纳米级,可显著增加药物饱和溶解度和溶出速度,且载药量可以较大提高。虽然,纳米晶注射剂有着卓越的优点,但其产品的生产将依托于相应工艺与设备。

       纳米晶制备系统是其产品生产的关键。随着国内相关工艺和设备的逐步迭代和完善,自动化制备技术已经成熟运用在纳米晶制备系统中,也是高压均质机、球磨机、高速剪切机、投料隔离器等关键性设备的充分整合和运用。

二、纳米晶制备工艺与系统模块简介

纳米晶制备工艺如图1。


图1 纳米晶制备工艺

      纳米晶制备系统可分如下设备模块:公用工程模块、辅料配制模块、投料模块、均质模块,中转模块、灌装模块、CIP/SIP模块。

三、纳米晶制备的若干关键性问题

       纳米晶注射剂制备过程的关键控制点比较多,这也是其被划分为复杂注射剂行列的原因之一。主要包括:搅拌量、过滤方式的选择、沉淀引起的均一性、粒径控制、收率等等问题。也可罗列成图2所示的几个关键性问题。本文就其中几个关键性问题进行探讨。


图2 纳米晶制备的关键性问题

3.1 投料与无菌性问题

       纳米晶药物的特性决定了其大部分无法采用除菌过滤的方式来除菌,无菌配制仍是较合理的选择方式,所以配制过程中的无菌保证至关重要。特别是,无菌API可通过无菌隔离器的方式投入,在隔离器内部实现称量、投料,既保证无菌性,又降低粉料的残留。图3为带无菌隔离器的纳米晶制备系统。


图3 带无菌隔离器的纳米晶制备系统

3.2 粒径控制问题

       对于部分纳米晶产品(非微粉化API),需要通过制备系统进行再次超细化,目前常用的方法有高压均质法和球磨法。而高压均质法和球磨法超细化的比较如图4。

       通常,粒径分布越均匀,混悬剂的稳定性越好。因此,制备系统的工艺设计对提供粒径分布的均匀性影响也比较关键。


图4 高压均质法和球磨法超细化的比较

3.3 收率与系统设计问题

       目前,纳米晶类注射剂属于高附加值产品,由于制备过程产品浓度高,批次量少,灌装量小,若在制备过程的设计中能够减少1mL,就显得尤为重要。这样,从管路设计、过滤器设计、大颗粒沉降优化、立体布局设计等多方面考虑,可以大大提升产品的收率。图5为纳米晶制备系统3D效果图。

      由于灌装机和制备系统的厂房布局问题,还需要综合考虑移动罐的方案。


图5 纳米晶制备系统3D效果图

3.4 产品沉降引起的均一性问题

       纳米晶产品在制备过程,尤其是灌装送液过程中会产生沉降。比如,终混罐灌装过程中最后的药液如何防止沉淀,灌装缓冲罐中药液沉降问题,灌装管路中因为设备故障时间较长而导致沉降的问题等,因而无法保证装量均一,且产品损失过多。针对这些问题都需要从工艺与设备的角度优化设计,防止沉降。图6为带循环防沉降灌装方案示意图。


图6 带循环防沉降灌装方案示意图

四、结语

       本文纳米晶制备中,投料与无菌性问题、粒径控制问题、收率与系统设计、产品沉降引起的均一性问题四大关键性问题进行探讨,目的能对纳米晶注射剂研发与生产相关领域有所帮助。东富龙公司乐意有对纳米晶注射剂制备技术提供咨询,可以从设备选择、自控技术应用、工艺优化、系统设计,到交付生产提供一条龙服务。